Table Ronde Suisse sur les Antibiotiques

La Table Ronde sur les Antibiotiques est une association de personnalités du secteur de la santé, de la science, de la politique et de l'industrie qui, face à l'augmentation de la biorésistance (antimicrobial resistance, AMR), prennent la responsabilité de contribuer à résoudre le problème du manque de nouveaux antibiotiques et des pénuries persistantes.

En mettant l'accent sur des systèmes d'incitation financière pour le développement de nouveaux antibiotiques et la garantie de l'approvisionnement, nous adoptons une approche complémentaire aux importantes activités d'intendance et de surveillance existantes. Les antibiotiques dotés de nouveaux mécanismes d'action et l'accès à des antibiotiques efficaces resteront la pierre angulaire de la lutte contre la RAM, même si d'autres mesures sont mises en œuvre de manière optimale.

Alors qu'il existe des activités au niveau international qui gagnent lentement en dynamisme, la Suisse n'est pas préparée à la mise en œuvre de telles mesures. Pour la mise en œuvre en Suisse, il faut des experts qui développent un concept spécifique répondant aux besoins de la société suisse tout en s'inscrivant dans le contexte international. La Table Ronde sur les Antibiotiques estime que sa mission consiste à développer, en collaboration avec les principaux acteurs nationaux et internationaux, un concept adapté aux spécificités de la Suisse.

La Table Ronde sur les Antibiotiques n'est pas une organisation de lobbying pour l'industrie pharmaceutique, ni une agence de communication ou une société de conseil menant de telles activités.

Nous sommes une association à but non lucratif de membres intéressés par le fait que de nouveaux antibiotiques soient à nouveau développés et que des antibiotiques efficaces soient disponibles à tout moment pour la population. Nous sommes convaincus que nous ne pourrons atteindre ces objectifs qu'à travers une collaboration et un dialogue constructif entre les milieux politiques, scientifiques et industriels. C'est pourquoi des représentants de toutes ces organisations participent à la Table Ronde sur les Antibiotiques.

L'objectif d'indépendance de la Table Ronde sur les antibiotiques est également visible dans l'article 4 de ses statuts, qui traite des ressources de l'association: "Les dons et les revenus doivent être organisés de manière à ne pas affecter la crédibilité, l'indépendance et la réputation de l'association".

La Table Ronde sur les Antibiotiques s'engage en faveur de toutes les technologies qui ont le potentiel d'être efficaces dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques. Nous sommes neutres sur le plan technologique à cet égard. Outre les antibiotiques, nous avons également sur notre radar les technologies de diagnostic, les thérapies par phages ainsi que les vaccins.

La biorésistance (Antimicrobial Resistance, AMR) est un phénomène mondial qui ne s'arrête pas aux frontières. Elle est alimentée de manière dynamique par chaque utilisation d'antibiotiques chez l'homme, l'animal et dans l'agriculture. Elle ne peut jamais être complètement éradiquée, car les bactéries s'adaptent constamment aux antibiotiques. Les bactéries résistantes se propagent également par les mouvements transfrontaliers à l'échelle mondiale.

Antibiotic Stewardship fait référence aux mesures qui garantissent que les antibiotiques ne sont utilisés que lorsqu'ils sont cliniquement indiqués. L'Antibiotic Stewardship est importante pour ralentir le développement de la résistance et pour maintenir l'efficacité des antibiotiques existants aussi longtemps que possible.

Avec la stratégie sur la résistance aux antibiotiques, le Conseil fédéral a lancé un programme visant à réduire autant que possible l'utilisation d'antibiotiques en médecine humaine et vétérinaire, dans l'agriculture et dans l'environnement, et à surveiller leur utilisation. Le programme a porté ses fruits et l'utilisation des antibiotiques est en recul dans toute la Suisse.

Toutefois, la seule limitation de l'utilisation des antibiotiques ne suffit pas, car le nombre d'agents pathogènes résistants ne cesse d'augmenter. Nous avons donc besoin de nouveaux antibiotiques pour garantir que des traitements efficaces soient disponibles pour les infections où les anciens antibiotiques ont perdu leur efficacité.

L'utilisation soigneuse des antibiotiques, en respectant le schéma thérapeutique prescrit, réduit la possibilité que les bactéries développent une résistance à l'antibiotique. Cela contribue à ce que les antibiotiques conservent leur efficacité plus longtemps.

Vous y contribuerez également si vous n'utilisez les antibiotiques que lorsque cela est cliniquement indiqué et si vous les prenez conformément à la prescription de votre médecin. Cela est bénéfique pour vous et pour tous les autres patients qui ont besoin d'un traitement antibiotique.

Il y a de multiples raisons à cela. Mais les raisons principales sont le prix et les marges bénéficiaires relativement faibles des antibiotiques par rapport aux médicaments utilisés pour traiter d'autres maladies.

La production d'antibiotiques (comme d'autres médicaments) se déroule en de nombreuses étapes, réalisées sur différents sites dans le monde entier. Le chemin entre la matière première et le produit fini dans une pharmacie européenne est long. Si un seul maillon de la chaîne rencontre des difficultés, l'approvisionnement en médicament fini est menacé. De plus, pour les antibiotiques, il n'y a souvent que quelques fabricants qui approvisionnent les marchés mondiaux. Si l'un d'entre eux tombe en panne, il n'y a guère de solutions de rechange. Lorsque les marges bénéficiaires sont faibles, on n'investit pas suffisamment dans des mesures visant à rendre les chaînes d'approvisionnement plus robustes et à minimiser ainsi les risques de défaillance.

Information tirée d'un communiqué de presse du Bureau de notification des médicaments à usage humain d'importance vitale du 24 mai 2023 sur les "perturbations de l'approvisionnement en médicaments et les prélèvements sur les réserves obligatoires continuent d'augmenter" (abrégé par RTA):

"Depuis le début de l'activité du Bureau de notification des médicaments à usage humain d'importance vitale de l'approvisionnement économique du pays (AEP) en 2016, le nombre de perturbations de l'approvisionnement augmente chaque année, à l'exception des deux années Covid 19 en 2020 et 2021. L'année dernière (2022), le bureau de notification a enregistré une augmentation de 46% de ces cas par rapport à 2021, ou de 10% par rapport à 2019 (avant la pandémie). Les antibiotiques (y compris les tuberculostatiques) arrivaient en tête de liste avec 37% de toutes les perturbations de l'approvisionnement".

La recherche des causes montre que les perturbations de l'approvisionnement sont souvent dues à des événements qui affectent l'approvisionnement à l'échelle mondiale : Une explosion dans une usine en Chine en 2016 a entraîné de graves problèmes d'approvisionnement en pipéracilline, et la catastrophe de Fukushima a provoqué des pénuries mondiales de fosfomycine. Une non-conformité dans une usine de production a entraîné un rappel et une pénurie d'approvisionnement pour le vaccin Infanrix Hexa.

En Suisse, l'industrie pharmaceutique est l'un des secteurs les plus importants, et la Suisse est également connue dans le monde entier pour ses médicaments innovants. Cependant, la Suisse n'a pas pu échapper à la tendance à la délocalisation de la production à l'étranger. Surtout pour les processus de fabrication complexes, la production dépend de nombreux fournisseurs dans le monde entier. Il serait irréaliste de croire que nous pouvons rapatrier la production en Suisse. Nous devons plutôt créer des conditions économiques qui garantissent que les chaînes d'approvisionnement en antibiotiques deviennent plus stables. Cela peut aussi impliquer de rapatrier certaines étapes de production en Europe, voire en Suisse.

Les marchés des antibiotiques se caractérisent par:

(i) une diminution de la valeur thérapeutique et monétaire des médicaments, avec l'émergence de la résistance aux antibiotiques,

(ii) l'Antibiotic Stewardship, c'est-à-dire l'utilisation responsable des antibiotiques, qui réduit la valeur du capital en raison de la diminution (voulue) de la quantité de produits vendus,

(iii) le coût d'opportunité élevé et la faible valeur en capital des projets de développement d'antibiotiques, et

(iv) des marchés de petite taille avec de faibles marges bénéficiaires associées à une forte pression sur les prix.

La combinaison de ces facteurs peut être surmontée par des changements réglementaires, c'est-à-dire par une modification des règles du jeu, comme cela s'est produit sur le marché des médicaments pour le traitement des maladies rares.

La solution la plus prometteuse consiste à introduire des incitations dites Pull et d'autres modèles qui dissocient les revenus de la quantité de produits vendus et garantissent une rentabilité adéquate. La recherche, l'industrie et la politique discutent actuellement plusieurs modèles qui ont le potentiel de relever le défi du dysfonctionnement du marché des antibiotiques.

Depuis les années 1990, seul un petit nombre d'antibiotiques nouveaux ou inédits ont été développés et mis sur le marché, alors qu'il existe un besoin urgent de tels produits dans le monde entier. Il y a plusieurs raisons à cela, notamment l'exigence de l'OMS de n'utiliser les nouveaux antibiotiques qu'en dernier recours, lorsque le traitement avec des antibiotiques classiques n'a pas été efficace (une mesure d'Antibiotic Stewardship).

Cela signifie que seules de très petites quantités de produits sont vendues. En outre, les systèmes actuels de remboursement des médicaments ne tiennent pas suffisamment compte de la valeur réelle des antibiotiques pour les systèmes de santé. Malgré le besoin sociétal urgent de nouveaux antibiotiques, il existe des opportunités d'investissement plus prometteuses sur le marché pharmaceutique, qui ont la préférence des chercheurs, des investisseurs professionnels et de l'industrie pharmaceutique.

Le mécanisme traditionnel consistant à générer des revenus en multipliant le prix unitaire par la quantité de produit a des effets néfastes pour les antibiotiques: Étant donné que les prix des antibiotiques ont tendance à être bas et que les quantités de produits doivent être réduites à un niveau cliniquement acceptable afin de ralentir le développement de la résistance, les recettes réalisables ne peuvent pas concurrencer celles des autres marchés pharmaceutiques. 

Il est donc nécessaire de mettre en place des modèles de financement innovants qui assurent aux fabricants un revenu adéquat, indépendamment de la quantité de produits vendus. De tels modèles sont appelés incitations Pull car ils agissent comme des signaux envoyés par le marché aux fabricants et à leurs investisseurs pour qu'ils mettent de nouveaux antibiotiques sur le marché.

Bien que l'OMS estime que le pipeline clinique et le nombre d'antibiotiques récemment approuvés sont insuffisants pour relever le défi de l'émergence et de la propagation de la résistance aux antibiotiques, de grandes sociétés pharmaceutiques internationales mettent un terme à leurs programmes de recherche sur les antibiotiques, comme AstraZeneca en 2016 et Sanofi et Novartis en 2018. La raison pour laquelle les grandes sociétés pharmaceutiques se désintéressent du marché des antibiotiques est que les perspectives de rendement sont bien meilleures sur d'autres marchés pharmaceutiques.

Entre-temps, la majeure partie du développement d'antibiotiques est assurée par des start-ups innovantes et des petites et moyennes entreprises (PME). Or, il est très difficile pour ces entreprises d'obtenir le financement nécessaire, pour la même raison que celle qui pousse de nombreuses grandes entreprises pharmaceutiques à se retirer des marchés des antibiotiques: Le manque de perspectives de revenus intéressantes pour les antibiotiques.  

En 2019, Achaogen et Melinta Therapeutics, deux des principaux développeurs d'antibiotiques, ont déposé le bilan alors qu'ils avaient auparavant lancé de nouveaux antibiotiques sur le marché. Ces exemples illustrent le décalage entre le besoin sociétal de nouveaux antibiotiques et le manque de volonté de répondre à la demande, ce qui indique un dysfonctionnement du marché.

Les incitations Pull comprennent toutes les mesures qui récompensent la recherche et le développement (R&D) en augmentant les revenus futurs possibles en cas de succès. Leur objectif principal est de rendre les projets de R&D dans le domaine des antibiotiques financièrement attrayants, afin qu'un flux durable de nouveaux antibiotiques puisse être mis sur le marché.

Les incitations Pull...

..ne s'appliquent qu'aux produits qui réussissent et qui ont obtenu une autorisation de mise sur le marché. Le risque d'échec incombe au développeur (privé) et à ses investisseurs;

..doivent permettre une rentabilité comparable à celle d'autres médicaments;

..doivent compenser le manque à gagner pour les antibiotiques dans le contexte actuel du marché, où les volumes sont relativement faibles et les prix des antibiotiques peu élevés.

De cette manière, l'attractivité financière des petites et moyennes entreprises (PME) pour les investisseurs privés devrait également être améliorée.

Les incitations Push comprennent les financements qui soutiennent la recherche et le développement (R&D) de nouveaux antibiotiques. Elles interviennent donc avant l'autorisation de mise sur le marché d'un antibiotique.

Il peut s'agir de subventions liées ou non à des projets ou d'un soutien au développement de médicaments par l’intermédiaire de partenariats public-privé (PPP).

En règle générale, les incitations Push sont des sommes d'argent relativement modestes qui peuvent faire avancer le développement jusqu'aux premières phases cliniques. C'est généralement à ce stade que les sociétés de capital-risque ou les grandes entreprises pharmaceutiques entrent en scène pour amener les produits candidats à la maturité commerciale. Dans le cas des antibiotiques, ce mécanisme se heurte à l'absence de perspectives de revenus intéressantes.

Les incitations Push et Pull se distinguent par le moment où elles prennent effet. Les incitations Push soutiennent la recherche et le développement (R&D) avant la mise sur le marché. Les incitations Pull déploient leurs effets après l'autorisation de mise sur le marché d'un produit.

Cela exerce une influence décisive sur le risque: les incitations Push sont plus risquées, car tous les produits candidats n'arrivent pas sur le marché. Les incitations Pull n'entrent en jeu qu'une fois qu'un antibiotique a obtenu l'autorisation de mise sur le marché. De plus, elles ne doivent profiter qu'aux antibiotiques qui présentent certaines caractéristiques.

Les incitations Push et Pull ont un effet complémentaire: des incitations Pull attrayantes (c'est-à-dire des revenus sur le marché) peuvent motiver les investisseurs à financer les activités de R&D (c'est-à-dire à effectuer des paiements Push).

Il existe plusieurs types d'incitations Pull. La liste suivante contient les formes les plus souvent discutées.

Primes d'entrée sur le marché Les Primes d'entrée sur le marché consistent en un paiement unique ou en une (courte) série de paiements décroissants à un fabricant (titulaire de l'autorisation de mise sur le marché) pour l'obtention réussie de l'autorisation de mise sur le marché d'un antibiotique répondant à des critères prédéfinis.

Garantie de revenus annuels: dans le cadre de ce mécanisme, les autorités complètent les revenus des fabricants jusqu'à un montant minimum ou maximum garanti.

Paiements de souscription ou d'abonnement: Paiements effectués pour garantir un niveau de recettes garanti.

Transferable Exclusivity Extension Voucher (TEEV): cette incitation Pull offre un bon au fabricant d'un nouvel antibiotique une fois l'autorisation obtenue. Le bénéficiaire peut utiliser ce bon pour prolonger l'exclusivité commerciale d'un de ses produits ou le vendre à une autre entreprise qui peut l'utiliser pour prolonger l'exclusivité commerciale d'un de ses propres produits. Le produit auquel s'applique finalement la prolongation de l'exclusivité ne doit pas nécessairement être un antibiotique.

Le système de remboursement actuel sur le marché des médicaments est basé sur le mécanisme classique du prix multiplié par la quantité. Plus le prix est élevé et plus la quantité de produit vendue est importante, plus l'affaire est intéressante et plus le nombre des patients qui profitent du nouveau produit est élevé.

Dans le domaine des antibiotiques, ce mécanisme est toutefois contre-productif, car il accélère le développement de la résistance aux antibiotiques. De plus, ce mécanisme d'incitation classique contrecarre les efforts d'Antibiotic Stewardship, car il incite à utiliser les produits au-delà de ce qui est cliniquement indiqué.

C'est pourquoi les systèmes modernes d'incitation Pull découplent (en anglais: de-link) le montant des recettes réalisables de la quantité de produits vendus. Dans les modèles Pull découplés, la quantité de produit vendue et le prix unitaire ne devraient pas avoir d'influence, ou seulement une influence secondaire sur les recettes que le fabricant peut réaliser avec l'antibiotique

R : La biorésistance (Antimicrobial Resistance, AMR) compromet l'efficacité des antibiotiques et menace donc l'efficacité et la sécurité des systèmes de santé. Pour les antibiotiques, qui sont une pierre angulaire de la santé publique, le niveau de rémunération des antibiotiques devrait refléter de manière adéquate leur valeur pour la société. Dans ce contexte, les attentes actuelles de prix bas pour les nouveaux antibiotiques ne sont pas appropriées. D'autre part, ni les décideurs politiques, ni la population en général ne sont intéressés par le fait de payer des prix plus élevés pour les antibiotiques. La recherche de sources de financement pour les incitations Pull est un défi et sera finalement décidée par les décideurs politiques.

Bien qu'il existe plusieurs possibilités de financement, certaines sont anticipées par le choix du modèle d'incitation Pull:

Les primes d'entrée sur le marché ou les frais d'abonnement peuvent être financés par des impôts généraux ou des primes d'assurance maladie.

Dans le modèle Transferable Exclusivity Extensions Voucher, le montant payé par l'acheteur du bon (voucher) est financé par les recettes générées pendant la période d'exclusivité prolongée du médicament (pas nécessairement un antibiotique) auquel le bon est associé. Ces recettes consistent en remboursements payés en fin de compte par les payeurs de primes, les contribuables ou les patients de leur poche et seront plus élevées en raison de la disponibilité différée de médicaments génériques moins chers.

Le modèle "pay-or-play" prévoit des taxes pour les entreprises pharmaceutiques qui ne sont pas actives dans le secteur des antibiotiques.

Le Canada a pris les premières mesures pour sélectionner et mettre en œuvre un système d'incitations Pull qui favorise l'entrée sur le marché et la disponibilité durable d'agents antimicrobiens (antibiotiques) de qualité. Un rapport sur un cadre de priorisation des incitations Pull a été publié en septembre 2023. Vous pouvez le télécharger ici.

(Source : The Global AMR R&D Hub and the WHO 2021-2022 status report, publié en 2023)

Le dernier projet de législation pharmaceutique de l'UE prévoit un modèle de Transferable Exclusivity Extension Voucher (TEEV) mis en œuvre de manière centralisée.

La Health Emergency Preparedness and Response Authority (HERA) européenne évalue quatre incitations Pull, à savoir la garantie de revenus, la prime d'entrée sur le marché, la prime d'étape et une combinaison de prime d'entrée sur le marché et de garantie de revenus qui doivent être mises en œuvre de manière décentralisée par les États membres. HERA doit se charger de la coordination.

(Source : The Global AMR R&D Hub and the WHO 2021-2022 status report, publié en 2023)

En 2023, le Japon lancera un programme de soutien sur trois ans afin de garantir la disponibilité des antibiotiques. Le programme prévoit une garantie de revenus dont le montant sera déterminé par une évaluation de chaque produit basé sur la Quality-Adjusted-Life-Years (QALY). Le programme vise à garantir l'accès à des antimicrobiens prioritaires et à stimuler les investissements dans la recherche et le développement.

(Source : The Global AMR R&D Hub and the WHO 2021-2022 status report, publié en 2023)

De juillet 2020 à décembre 2022, la Suède a testé un système d'incitation Pull visant à améliorer la disponibilité des antibiotiques. Le système prévoyait des recettes minimales garanties par produit et par an de 4 millions de couronnes suédoises (environ 335 kCHF) composées des ventes régulières payées par les régions et du paiement de la différence avec les recettes minimales garanties au niveau national. Les coûts du projet pilote ont été pris en charge par Vinnova, une agence gouvernementale de promotion de la recherche et du développement.

PHAS a publié son rapport d'évaluation en mai 2023, qui peut être consulté ici (en suédois):

https://www.folkhalsomyndigheten.se/publikationer-och-material/publikationsarkiv/t/tillganglighet-till-vissa-antibiotika-slutrapport-fran-en-pilotstudie-av-en-alternativ-ersattningsmodell/

En juillet 2022, le NHS et le NICE ont lancé le tout premier projet pilote de pull-incentive entièrement découplé. Dans le cadre du projet pilote, un montant fixe de 10 mGPB par an sera versé pour la disponibilité à tout moment des produits ceftazidime avec avibactam (Pfizer, États-Unis) et cefiderocol (Shionogi, Japon). Le projet pilote a une durée de 3 à 10 ans.

Le montant de l'incitation "pull" garantit l'accès à la quantité de produit nécessaire et correspond à la "part équitable" du Royaume-Uni dans un montant de remboursement global jugé approprié pour être perçu comme une incitation à investir dans les antibiotiques. Alors que le projet pilote est toujours en cours, le NHS et le NICE ont déjà entamé des discussions avec différentes parties prenantes afin d'élaborer la conception de contrats de souscription à l'utilisation permanente pour de nouveaux antibiotiques.

(Source: The Global AMR R&D Hub and the WHO 2021-2022 status report, publié 2023)

Aux États-Unis, de grands espoirs reposent sur le Pioneering Antimicrobial Subscriptions To End Up surging Resistance Act de 2021 (PASTEUR Act), qui a été redéposé au Congrès en avril 2023. La loi PASTEUR autoriserait le ministère américain de la Santé (HHS) à conclure des contrats d'abonnement pour des médicaments antimicrobiens répondant à un besoin qualifié de critique. La loi prévoit des paiements anticipés compris entre 0,75 et 3 milliards de dollars sur 5 à 10 ans.

(Sources : The Global AMR R&D Hub and the WHO 2021-2022 status report, publié en 2023 ; et le texte de la loi du 16 juin 2021)